I ricercatori del Children’s Hospital di Filadelfia (CHOP) hanno scoperto una molecola che potrebbe avere benefici terapeutici per i bambini con una forma pericolosa di malattia mitocondriale. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Intuizione JCI.
La malattia mitocondriale può descrivere un’ampia varietà di condizioni caratterizzate da sintomi diversi e una gamma di gravità. Tuttavia, tutte queste condizioni sono collegate da problemi relativi ai mitocondri. Le malattie mitocondriali primarie sono una classe crescente di malattie mitocondriali di origine genetica, causate da mutazioni ereditarie in uno qualsiasi delle diverse centinaia di geni diversi.
Una forma particolarmente grave di malattia mitocondriale primaria è causata dalla variante del gene F-Box e Leucine Rich Repeat Protein 4 (FBXL4). A livello microscopico, questo disturbo interrompe il complesso della catena respiratoria mitocondriale che converte l’ossigeno e i nutrienti in energia, provocando anche un accumulo di acido lattico. La condizione colpisce più sistemi del corpo e può causare diversi sintomi tra cui indebolimento del tono muscolare, rallentamento della crescita, ritardi nello sviluppo, compromissione delle capacità motorie e del linguaggio, convulsioni e problemi renali. I neonati a cui è stato diagnosticato questo disturbo spesso vivono solo dalla prima alla metà dell’infanzia, il che richiede di studiare nuovi interventi terapeutici per questi pazienti critici.
“Questi sono in genere bambini molto malati. Dal momento che il gene che ha causato questa forma di malattia mitocondriale è stato scoperto dal nostro gruppo di ricerca dieci anni fa, ci siamo sforzati di trovare un intervento di vero valore terapeutico”, ha affermato l’autore senior dello studio Marni Falk, MD , Professore di Pediatria e Direttore Esecutivo del Programma di Medicina Mitocondriale presso CHOP. “Questo studio è davvero il culmine della traduzione della ricerca di base in risultati clinicamente rilevanti che rappresentano un enorme passo avanti nella comprensione di come potremmo essere in grado di migliorare la salute di questi pazienti, insieme all’ampiezza degli effetti cellulari che il trattamento può avere”.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato 12 potenziali farmaci candidati e ne hanno testato l’efficacia in modelli microscopici di nematodi C. elegans di nuova creazione con varianti patogene del gene FBXL4. Di questi candidati, il dicloroacetato (DCA) ha dimostrato chiari effetti benefici sull’attività neuromotoria e sulla funzione mitocondriale. Sono stati quindi eseguiti studi di convalida sia in modelli animali di pesce zebra che in linee cellulari di fibroblasti di pazienti FBXL4 umani, in cui il DCA ha prevenuto la morte cerebrale indotta da stress, la compromissione delle funzioni neurologiche e muscolari, la disfunzione mitocondriale e altri difetti mitocondriali indotti da stress.
“Abbiamo osservato non solo una riduzione dei livelli di lattato nei tessuti, ma anche un miglioramento del contenuto di mitocondri quando i modelli di malattia FBXL4 sono stati trattati con DCA”, ha affermato Manuela Lavorato, Ph.D., assistente professore di ricerca presso la University of Pennsylvania School of Medicine e il programma Mitochondrial Medicine Frontier presso CHOP e primo autore dello studio. “Senza altre opzioni approvate, riteniamo che i nostri risultati positivi riguardo al DCA per il trattamento della malattia mitocondriale FBXL4 dovrebbero portare al suo rigoroso studio clinico su pazienti umani”.